“AI+新藥研發研討會：從靶點到交易”近日在深圳舉行。來自科研機構、創新藥企業及產業服務平臺的代表，圍繞AI如何跨越靶點發現、分子設計和產業轉化之間的鴻溝展開討論。

大分子藥物研發是其中較具挑戰的環節。面對GPCR等膜蛋白、多特異性藥物和條件激活型分子，研發人員不僅要解決靶點結合問題，還需兼顧選擇性、表達量、穩定性和聚集傾向。傳統方法較為依賴大規模篩選和多輪實驗，周期長、試錯成本高。

分子之心創始人許錦波在演講中表示，AI帶來的變化不只是提高結構預測速度，更是推動生物藥研發從“大規模篩選”轉向“可編程設計”：先定義靶點、表位、分子形式和性能要求，再由AI生成候選，并通過濕實驗反饋持續迭代。

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AI“創造”納米抗體和環肽

從頭設計是AI蛋白質技術的重要應用方向。與基于已有抗體進行突變優化不同，從頭設計需要根據靶點生成新的氨基酸序列，并通過實驗檢驗其折疊、結合和表達等性質。

目前，分子之心已在納米抗體、環肽等具有產業價值且設計難度較高的分子模態上獲得階段性實驗結果，覆蓋TNFα、PD-L1、MDM2等十幾個不同類型的靶點，初步顯示出在不同靶點和分子模態中的應用潛力。

TNFα是自身免疫疾病領域的成熟靶點，已有多款藥物上市，但市場競爭充分，對新分子的親和力和開發性能提出了較高要求。據分子之心披露，按其結合實驗判定標準，針對TNFα設計并測試的14個納米抗體中，有7個顯示結合活性，最優候選分子的結合親和力達到51皮摩爾；針對PD-L1設計的30個候選納米抗體中，有26個獲得實驗命中。

環肽具有相對緊湊的分子尺寸，但其環狀構象、序列和功能之間關系復雜，設計難度較高。據現場公布的階段性數據，在MDM2項目中，21個AI設計候選環肽中有16個顯示可檢測結合，最佳KD為13.7微摩爾；在PD-L1項目中，19個候選中有6個顯示結合信號。雖然相關結果仍需進一步功能和成藥性驗證，但說明該方法能夠跨越VHH與環肽這兩類不同的分子模態，直接生成可進入實驗驗證的候選序列。

AI設計從“能結合”走向“更可開發”

獲得結合活性并不意味著候選分子能夠繼續開發。表達量低、純度不足或容易聚集，都可能讓一個有活性的分子止步于早期研究。AI設計的一項潛在價值，是將這些問題前移到候選分子的生成和篩選階段。

分子之心在活動現場展示的多靶點數據顯示，在10毫升規模的CHO細胞表達實驗中，多批AI從頭設計的VHH-Fc候選達到數百毫克/升，部分超過1克/升，并表現出較高的單體比例。以較具挑戰的GPCR靶點CCR7為例，從頭設計VHH的瞬時表達量均超過0.5克/升，純度達到90%至99%，其中多個分子被驗證為特異性結合分子。這意味著，相關設計開始在靶點結合之外，同步考慮分子能否被穩定制備和進一步研究。

相關能力也可用于處理已有項目的開發瓶頸。在一個受低表達和聚集問題制約的融合蛋白項目中，AI通過重新設計蛋白骨架，使候選分子的表達量提高約200倍，單體比例達到約90%，改善了該分子的表達和聚集問題，為后續開發評估提供了基礎。

從候選生成到可開發性優化，上述任務并非由單一模型完成，而是依賴多類預測、生成和評估能力的協同。

MoleculeOS：“操作系統”連接模型與研發流程

支撐這些應用的是分子之心自主研發的AI原生生物經濟操作系統MoleculeOS（簡稱MOS，https://mos.moleculemind.com/）。據分子之心介紹，MOS并非簡單組合通用開源模型，而是建立在其自研蛋白質基礎模型、結構預測和分子設計技術之上，形成從任務定義、候選生成、多維評估到實驗反饋的閉環。

平臺將相關能力組織為面向實際研發場景的工作流，圍繞項目目標調度模型和科學計算工具，并記錄候選篩選、模型判斷和實驗驗證過程，以提高研發過程的可追蹤性和復用性。

MOS的重要技術底座之一，是分子之心自主研發的多模態蛋白質基礎模型NewOrigin（達爾文）。據分子之心介紹，NewOrigin面向蛋白質設計任務構建，通過多模態生成、多層次數據和多指標評估，用于新蛋白質序列和結構的生成、評估與優化。

這一路線的產業價值不只取決于模型規模和算法指標，更取決于能否針對真實需求提出少量、高質量候選，通過濕實驗接受檢驗，并在反饋中持續迭代。

AI變革生物藥立項的評估方式

當AI能夠用較少候選驗證結合、表達和穩定性等關鍵假設時，它對研發的影響也會前移到項目立項階段。過去，企業往往優先選擇技術路徑成熟、有先例可循且實驗風險相對可控的項目。隨著設計能力進入實驗驗證階段，一些因靶點結構復雜、分子形式困難或開發風險較高而暫未推進的課題，有機會被重新評估。

許錦波認為，隨著AI技術的應用，立項的核心問題也將由“能否篩選到一個活性分子”，轉向“能否定義一個可計算、可驗證的設計空間”。親和力、選擇性、表達、穩定性和作用機制等目標，可以在項目開始時同步進入設計。研發團隊還可以先用數十個甚至更少的候選分子驗證核心科學假設，再依據實驗數據決定是否擴大投入。

從蛋白質結構預測，到生成面向特定靶點和功能的候選分子，AI大分子設計的應用范圍正在逐步擴大。相關技術距離形成真正的新藥仍需經過臨床前和臨床驗證，但已為項目選擇、候選設計和早期實驗驗證提供了新的技術引擎。

原標題：《從“篩分子”到“設計分子”，分子之心推進AI制藥實驗驗證》